抗结核药物不良反应对治疗的影响及防治策略

河北医药２０１３年１０月第３５卷第１９期表２。　Ｈｅｂｅｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１３，Ｖｏｌ　３５　Ｏｃｔ　Ｎｏ．１９　２９３１　以上，而１２周时则更升至８ｌ％，并且其他评估病情活动性指标　表２实验室指标变化比较　ｎ＝４３，　４－ｓ　如ＢＡＳＦＩ等均有显著改善（Ｐ＜０．Ｏ１），显示依那西普良好的　控制病情的作用。本研究结果显示，经过依那西普治疗１２周　后患者的晨僵时间、夜间背痛均有明显改善，总体背痛ＶＡＳ、　注：与治疗前比较，　Ｐ＜０．０５　ＰＧＡ、ＢＡＳＤＡＩ及ＢＡＳＦＩ平均评分值均下降，与治疗前比较差异　均有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。在为期ｌ２周的治疗观察期间，　我们发现注射部位反应和上呼吸道感染是依那西普治疗ＡＳ最　常见的不良反应，均对症治疗后缓解，未做停药处理。　２．３不良反应本组４３例ＡＳ患者中有１２例出现了可能与　治疗相关的不良事件，发生率２７．９１％；其中发生注射部位反应　５例，上呼吸道感染４例，出现肝功能轻度异常３例，对症治疗　后好转，４例上呼吸道感染加用抗生素治疗。所有患者均未出　现肾功能异常，未见严重的不良反应，安全性评估较好。对于　综上所述，应用依那西普治疗活动期ＡＳ起效快，可以迅速　缓解多种临床症状，无严重的不良反应，有较高的临床安全性。　参考文献　１谭校，白玉双，王海，等．依那西普联合沙利度胺治疗强直性脊柱炎　的临床研究．临床和实验医学杂志，２００９，８：５０－５１．　２　Ｂｒａｕｎ　Ｊ，Ｂｒａｎｄｔ　Ｊ，Ｌｉｓｔｉｎｇ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｌｏｎｇ·ｔｅｒｍ　ｅｆｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　ｓａｆｅｔｙ　ｏｆｉｎｆｌｉｘ·　ｉｍａｂ　ｉｎ　ｔｌｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ　ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ：ａｌｌ　ｏｐｅｎ，ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ，　ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ａ　ｔｈｒｅｅ—ｍｏｎｔｈ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎ　ｔｒｏｌｌｅｄ　ｔｉａ１ｒ．　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｌＬｌａｅｕｍ，２００３，４８：２２２４－２２３３．　在观察结束时仍异常的实验室检查项目，进行跟踪随访直至　稳定。　３讨论　ＡＳ的患病率约为０．３８％，好发于１５～４Ｏ岁青壮年，一旦　患病将会逐渐丧失关节功能和劳动能力　Ｊ。目前仍无治疗该　病的特异性方法。现在临床通常采用非甾体类抗炎药　（ＮＳＡＩＤｓ）、抗风湿药物（ＤＭＡＲＤｓ）及皮质激素等治疗，控制强　直性脊柱炎病情进展　，虽短期能够控制病情，但长期疗效不　佳，且不良反应较大，患者长期依从性较差。　依那西普是一种可溶性ＴＮＦ一０【受体融合蛋白，主要机制是　结合血清中ＴＮＦ－ｄ，阻断ＴＮＦ－０【与细胞表面ＴＮＦ　０【受体的结　合，抑制由ＴＮＦ－ｄ受体介导的异常免疫反应及炎症过程。自　２０００年国外开始尝试使用依那西普治疗强直性脊柱炎，临床试　验结果表明患者的ＢＡＳＤＡＩ、ＢＡＳＦＩ及生活质量均得到改善，并　３郝慧琴，黄烽，邓小虎，等．依那西普不同用药方案治疗强直性脊柱　炎疗效比较．中国药物与ｌ临床，２００８，８：４３２４３６．　４张奉春主编．风湿免疫学．第１版．北京：人民卫生出版社，２００９．１４７．　１５８．　表现出较好的耐受性　Ｊ。邓小虎等＂　进行了随机、双盲、安慰　剂平行对照的应用依那西普治疗５２例ＡＳ患者的临床试验，结　果依那西普组在第６周时可使５４％的患者ＢＡＳＤＡＩ改善５０％　５赵福涛，管剑龙，韩星海．甲氨蝶呤治疗强直性脊柱炎髋关节病变的　临床研究．中华风湿病学杂志，２００７，１１：２１３－２１６．　６李少红，马彬，谭继英，等．依那西普治疗强直性脊柱炎的系统评价．　中国循证医学杂志，２００９，９：４２３－４２９．　７邓小虎，黄烽，张亚美，等．依那西普治疗强直性脊柱炎的随机、双　盲、平行对照临床研究．军医进修学院学报，２００９，３０：２１－２３．　８张晓刚，李振彬．关节腔注射依那西普治疗强直性脊柱炎双膝关节　受累１例．临床误诊误治，２０１３，２６：９７－９９．　（收稿１３期：２０１３—０３一ｌ１）　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２－７３８６．２０１３．１９．０２４　·论著·　抗结核药物不良反应对治疗的影响及防治策略　缪志伟　【摘要】　目的分析抗结核药不良反应发生特点及其对治疗的影响，探讨防治策略。方法疗的影响。结果选择使　用标准化疗方案治疗的确诊肺结核患者１　３６８例为研究对象，分析治疗相关不良反应的发生情况及其对治　抗结核药所致的不良反应发生率ｌ２．９７％，胃肠道反应出现时间最早出现（中位时间　５．５　ｄ），血液系统异常出现时间最迟出现（中位时间５．５　ｄ）。有ｌ８例（１．５％）患者因不良反应而中断治　疗，３３例（２．７％）患者更换药物，２４例（２．０％）患者终止治疗，２３例（１．９％＿）患者更改服药方式，８例　（Ｏ．７％）患者减少药物剂量。结论抗结核药所致不良反应发生率较高，影响患者服药的依从性，有增加　耐药茵株产生的隐患。　【关键词】　结核病；治疗；不良反应；防治策略　【中图分类号】Ｒ　９７８．３　【文献标识码】Ａ　【文章编号】１００２一　７３８６（２０１３）１９—２９３１—０３　有效方式。结核病患者一般需要长达６—８个月的药物治疗，　肺结核是常见的呼吸科疾病，其病死率在所有死因中占第　９位，居传染病所致死亡的首位，药物治疗是控制结核病病情的　治疗过程往往出现各种程度不一的药物相关不良反应，致使治　疗过程中断、换药、停药，甚至危及到生命。这不仅影响了抗结　核的治疗，而且又有产生耐药菌株的隐患…。结核的不良反应　作者单位：２１２２００江苏省扬中市疾病预防控制中心　２９３２　阿北医药２０１３年ｌ０月第３５卷第１９期Ｈｅｂｅｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１３，Ｖｏｌ　３５　Ｏｃｔ　Ｎｏ．１９　多发生于治疗开始后的１周至３个月内，主要由利福平、异烟　患者减少药物剂量的唯一因素。骨关节损害的主要影响是更　换药物，其他不良反应对治疗的影响详见表２。其中有患者因　不良反应导致病程延长４５例（３．７％），病情恶化４例（０．３％），　肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等药物引起　Ｊ。胃肠道反应、肝功能损　害、位听神经异常、血液系统异常、药物过敏、关节疼痛、神经异　常等为常见的抗结核药物相关不良反应　Ｊ。而肝损害为被认　为是导致患者中断治疗的主要原因　Ｊ。本研究以１　３６８例结　核病患者为研究对象，分析了结核病药物相关不良反应发生特　点及其对治疗的影响并探讨防相关治策略，报道如下。　１资料与方法　１．１　一般资料选择扬中市２００５至２０１０年门诊登记本、结核　病登记本、月报表、季报表、年报表、结核病督导卡、门诊病历登　记记录的确诊肺结核患者１　３６８例为研究对象，男１　００２例，女　３６６例；年龄１４—９６岁，平均年龄（５７±１８）岁；初治涂阳５８１　例，初治涂阴５４９例；复治涂阳１３９例，复治涂阴５４例；诊断分　型，血行播散型肺结核４例，继发型肺结核１　３１９例，慢性纤维空　洞型肺结核４５例。吸烟４９６例，嗜酒３２９例，乙肝病毒阳性１０７　例，丙肝病毒阳性５例。患者均知情同意，自愿参与本研究，同　时排除合并晚期恶性疾病及精神疾病不能配合调查随访者。　１．２治疗方案根据患者临床分型、痰菌、以往用药情况，按　《中国结核病防治规划实施工作指南》的相关规定选用的化疗　方案为：２Ｈ３Ｒ３Ｚ３Ｅ３／４Ｈ３Ｒ３、２Ｓ（Ｅ）ＨＲＺ／４ＨＲ、２Ｈ３Ｒ３Ｚ３ｓ３Ｅ３／　６Ｈ３Ｒ３Ｅ３、２ＨＲＺＥＳ／６ＨＲＥ（异烟肼，Ｈ；利福平，Ｒ；乙胺丁醇，Ｅ；　链霉素，Ｓ；吡嗪酰胺，ｚ；）。　１．３观察评价方法参照我国卫生部及药品监管局出版的　《药物不良反应报告和检测管理办法》　中的有关规定评价药　物与不良反应的关联性：（１）该反应是否为已知的抗结核药物　相关毒副反应；（２）该反应与服药药物的时间关系；（３）该反应　可否在减量、停药后缓解、消除，再次服药是否出现同样反应；　（４）可否用病情进展、联合用药或其他疾病治疗用药来解释该　反应。初治患者随访６个月，复治患者随访８个月。失访病例　不纳入研究。　２结果　２．１不良反应发生情况　１　３６８例患者最终纳入研究１　２２６　例，失访１４２例，随访率８９．６％。共有１５９例（１２．９７％）观察到　药物相关不良反应发生。不良反应的发生率从高到低依次为　肝功能损害、胃肠道反应、神经系统损害、过敏反应血液系统异　常、骨关节损害、其他。胃肠道反应出现时间最早（５．５　ｄ），其　次为关节损害，血液系统异常发生时间最迟（６２．５　ｄ）。见表１。　表１　不良反应发生情况分析　２．２不良反应对治疗的影响　患者因不良反应而中断治疗１８　例（１．５％），更换药物３３例（２．７％），终止治疗２４例（２．０％），　更改服药方式２３例（１．９％），减少药物剂量８例（０．７％）。肝　功能损害是患者中断治疗的主要原因（１３／１８）；胃肠道反应对　治疗的影响主要体现在更换治疗药物及改变服药方式，并且是　死亡１例（０．１％）。　表２不良反应对治疗过程的影响　例（％）　不良反应类型　减少药量更换药物　中断治疗终ｌＥ治疗　改变服药方式　肝功能损害０　５（０．４）　１３（１．１）８（０．７）　３（０．２）　胃肠道反应８（０．７）　１２（１．０）　２（０．３）　７（０．６）　ｌ３（１．１）　神经系统损害０　ｌ（０．１）　１（０．１）　５（０．４）　５（０．４）　过敏反应０　８（０．７）　１（０．１）　３（０．２）０　血液系统异常０　２（０．２）０　０　０　骨关节损害０　５（０．４）０　０　２（０．２）　其他０　０　１（０．１）　１（０．１）０　３讨论　肺结核是常见的呼吸科疾病，其病死率较高，药物治疗是　控制结核病病情的有效方式。结核病的治疗疗程一般长达６～　８个月，治疗过程往往出现各种程度不一的药物相关不良反应，　致使治疗过程中断、换药、停药，甚至危及到生命。夏情情等　分析国内文献，发现抗结核治疗相关的不良反应发生的总率为　１２．６２％。本研究中不良反应的发生率为１２．９７％，与文献报道　类似，结果较为可靠。常见的抗结核药物相关不良反应为胃肠　道反应、肝功能损害、位听神经异常、血液系统异常、药物过敏、　关节疼痛、神经异常等　，本研究同时发现肝功能损害是发生　率最高的不良反应，同时也是抗结核治疗中断的最主要原因。　发生肝损害的患者，病死率高达４．７％…。马莉娜等　研究发　现，在所有导致不良反应的抗结核药物中，利福平排首位，随后　依次是异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺。端木宏谨等　认为发抗　结核药物不良反应多于开始治疗后７～１８０　ｄ内发生，７—１４　ｄ　有一个高峰，６０　ｄ左右又出现一个高峰。本研究中不良反应发　生中位时间最早的是胃肠道反应（５．５　ｄ），血液系统异常时问　最迟（６２．５　ｄ）。有学者认为超过９０％的肝功能损害在治疗后　２个月内发生，本研究中肝损害发生的中位时间是３４．５　ｄ，与文　献报道　…一致。　国外的一项研究中发现，５．１％的患者因不良反应而改变　治疗方案　ｌ，其中主要的不良反应为肝功能损害及变态反应。　本研究发现１．５％的患者因不良反应而中断治疗，２．０％的患者　终止治疗，２．７％的患者需更换药物，１．９％的患者需更改服药　方式，０．７％的患者需减少药物剂量；同时肝功能损害是患者中　断治疗的主要原因。３．７％的患者因不良反应导致病程延长、　０．３％的患者病情恶化，１例患者死亡。Ｂｅｒｇ等　研究认为，不　良反应的发生显著影响患者服药的依从性。因此，笔者认为防　治抗结核药物相关不良反应，首先要做到治疗前对了解患者肝　肾疾病史及药物过敏史，谨慎用药；其次应向患者详细讲解药　物的服用方法及可能出现的不良反应，发现不适后及时向医生　报告；同时，也要根据患者体质情况及耐受性个体化给药，不同　病人确定不同的服药剂量及服用方式。当患者出现轻微的不　良反应，如疲乏、头晕、嗜睡时，可鼓励患者继续坚持服药，保证　治疗的连续性，如发生药物热可先停药然后将板式药一种一种　试用．然后用利福喷汀代替利福平或者用百生肼代替异炯肼；　阿北医药２０１３年１０月第３５卷第ｌ９期Ｈｅｂｅｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１３，Ｖ０１　３５　Ｏｃｔ　Ｎｏ．１９　２９３３　如出现严重的不良反应应加强临床观察甚至停药，保证治疗的　安全性。　参考文献　１屠德华．试论耐药结核病的发生．中华结核和呼吸杂志，２００７，３０：　４０３－４０５．　７　Ｔｏｓｔ　ＪＲ，Ｖｉｄａｌ　Ｒ，Ｃａｙｌａ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｓｅｖｅｒｅ　ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｄｕｅ　ｔｏ　ａｎｔｉｔｕｂｅｒｅｕ—　ｌｏｓｉｓ　ｄｒａｇｓ　ｉｎ　Ｓｐａｉｎ．Ｉｎｔ　Ｔｕｂｅｒｃ　Ｌｕｎｇ　Ｄｉｓ，２００５，９：５３４￣４０．　８马莉娜，赵婷，吕光，等．我院１１０例抗结核药品不良反应分析．医学　信息，２０１　１，９：５０２５￣０２６．　９端木宏谨，陆宇．抗结核药不良反应概述．医药导报，２００８，２７：２４５．　２４９．　２冯红云，陈易新．４７５０例抗结核药品不良反应分析．中国药物警戒，　２０１０，７：７５１－７５４．　１Ｏ江岚．４４６例肺结核患者应用抗结核药物引起肝损害的Ｉ临床分析．　黑龙江医学，２００８，３２：９２４￣２５．　１　１　Ｒｍｅｒｏｄ　ＬＰ，Ｈｏｒｓｆｉｅｌｄ　Ｎ．Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ　ａｎｄ　ｔｙｐｅ　ｏｆ　ｅａｃｔｒｉｏｎｓ　ｔｏ　ａｎｔｉｔｕｂｅｒｅｕ—　ｌｏｓｉｓ　ｄｍｇｓ：ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｒｏｕｔｉｎｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｔｕｂｅｒ　Ｌｕｎｇ　Ｄｉｓ，１９９６，７７：　３７－４２．　３高星，欧阳松，林鸳．４５３例抗结核药物引起副作用的临床分析．江西　医药．４５：３３４－３３５．　４康燕婕．药物性肝损伤７９例临床分析．临床误诊误治，２０１１，２４：９０—　９１．　１２　Ｂｅｒｇ　Ｊ，Ｂｌｕｍｂｅｒｇ　ＥＪ，Ｓｉｐａｎ　ＣＬ，ｅｔ　ａ１．Ｓｏｍａｔｉｃ　ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ　ａｎｄ　ｉｓｏｎｉａｚｉｄ　５　中华人民共和国卫生部．国家食品药品监督管理局．药品不良反应　报告和监测管理办法．北京：社会科学文献出版社，２００４．　６夏情情，詹思延．国内抗结核药不良反应发生率的综合分析．中华结　核和呼吸杂志，２０ｏ７，３０：４１９－４２３．　（ＩＮＨ）ｓｉｄｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｉｎ　Ｌａｔｉｎｏ　ａｄｏｌｃｓｃｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｌａｔｅｎｔ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ　ｃｕｌｏｓｉｓ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（ＬＴＢＩ）．Ｐａｔｉｅｎｔ　Ｅｄｕｃ　Ｃｏｕｎｓ，２００４，５２：３１－３９．　（收稿日期：２０１３—０４—１８）　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２—７３８６．２０１３．１９．０２５　·论著·　右美托咪啶在脊柱外科手术麻醉中的应用　魏红芳段静辉　陈永学　苑进革李书河　【摘要】　目的探讨右美托咪啶（ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ，ＤＥＸ）在脊柱外科手术中对患者应激反应的影响。　方法８０例择期脊柱外科手术患者，随机分为右美托咪定研究组（Ｙ组，４０例）和对照组（Ｄ组，４０例）。　监测各组患者入室后（ｒＩＤ）、诱导插管前（Ｔ１）、气管插管后即刻（Ｔ２）、平卧位改俯卧位后即刻（Ｔ３）、切皮后　即刻（Ｔ４）的脑电双频谱指数（ＢＩＳ）、平均动脉压（ＭＡＰ）、心率（ＨＲ）的值和血糖的含量。结果　Ｙ组各时　间点血压、心率差异无统计学意义（Ｐ＝０．４７１），比较平稳，血糖未见明显升高（Ｐ＞０．０５）；Ｔ１时Ｄ组血　压、心率比基础值显著降低（Ｐ＜０．０５），且明显低于Ｙ组（Ｐ＜０．０５）；Ｙ组诱导后各时点ＢＩＳ值差异无统　计学意义（Ｐ＞０．０５），Ｄ组插管后各时点ＢＩＳ值均比诱导时明显升高（Ｐ＜０．０５）。结论右美托咪啶在　脊柱手术麻醉中的应用可以消除气管插管、改变体位和手术刺激引起的应激反应，达到麻醉的相对平稳状　态。其机制可能与其通过激动突触前膜ｏ【２受体，抑制了去甲肾上腺素的释放，减少血浆中儿茶酚胺的浓　度有关。　【关键词】　右美托咪啶；脊柱外科；麻醉　【中图分类号】　Ｒ　９７１．２　【文献标识码】　Ａ　【文章编号】　１００２—７３８６（２０１３）１９—２９３３—０２　其他系统合并症。将８０例按就诊顺序编号，按随机数字表随　脊柱手术创伤大、出血多，且一般行气管插管术后改俯卧　位，在麻醉状态下体位改变会引起心血管系统的变化…，所以　在脊柱手术麻醉和改变体位过程中，对麻醉要求比较高，常需　机分为右美托咪定研究组（Ｙ组，４０例）和对照组（Ｄ组，４０　例）。２组患者一般资料年龄、身高、体重、男女比例比较差异　无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。见表１。　表１　２组患者一般资料的比较　ｎ＝４０。　±ｓ　采取控制性降压并合用其他药物抑制上述不良反应。右美托　咪啶（ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ，Ｄｅｘ）为新型高选择性　肾上腺素能受　体激动剂，具有镇静、镇痛、抗交感、抑制应激反应的特点，且无　呼吸抑制，已获准用于气管插管及短期机械通气期间的镇　静　Ｊ。本研究旨在通过观察右美托咪啶与异丙酚联合应用于　脊柱外科手术中对患者血流动力学、血糖及ＢＩＳ值的影响，探　讨右美托咪啶在脊柱外科手术中对患者应激反应的影响。　１资料与方法　１．１一般资料选择我院２０１０年１１月至２０１１年６月全麻　下择期脊柱外科手术８０例，ＡＳＡ　Ｉ～Ⅱ级，年龄３０～５０岁，无　１．２方法患者人手术室平静后，采用Ｄｅｔａｘ．Ｏｍｅｄａ￥５－２连　续监测患者脑电双频谱指数（ＢＩＳ）、平均动脉压（ＭＡＰ）、血氧饱　和度（ＳＰＯ：　）、心率（ＨＲ），局麻下进行桡动脉穿刺置管，并行右　侧颈内静脉中路法置双腔管至上腔静脉近右心房处，５　ｍｉｎ后　检测ＢＩＳ、ＭＡＰ、ＨＲ、ＳｐＯ　，中心静脉采血检测血糖。Ｄ组直接　静脉注射芬太尼２　作者单位：０５６００１河北省邯郸市中心医院麻醉科　通信作者：陈永学，０５６００１　河北省邯郸市中心医院麻醉科；　Ｅ—ｍａｉｌ：ｃｈｅｎｙｏｎｇｘｕｅ１９７０＠ｓｉｎａ．ｅｏｍ　ｋｇ，丙泊酚１．５　ｍｓ／ｋｇ，顺阿曲库铵　ｋｇ，静脉　０．１５　ｍｓ／ｋｇ。Ｙ组：麻醉诱导前辅以右美托咪啶１　１０　ｍｉｎ匀速泵入，继以０．４　ｇ·ｋｇ～·ｈ　持续泵入至切皮后　１０　ｍｉｎ。术中均以瑞芬太尼、七氟醚、丙泊酚维持麻醉，定时追