靶向制剂的研究与发展
靶向制剂可以提高靶组织的药理作用强度和降低全身的不良反应，是一种比较理想的给药方式，为药物剂型，被认为是抗癌药的最适宜的剂型。近20年来随着细胞生物学、分子生物学和材料学等科学的飞速发展，靶向制剂的研究俨然已经成为国内外药剂研究的热点之一。
1 被动靶向制剂的概述
又称自然靶向制剂，是利用药物载体既将药物选择性地到达到达特定的部位，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的给药系统。选择性给药可以增强药物在靶部位的活性并减少其在非靶部位的毒副作用, 提高药物的治疗指数。[1]被动靶向制剂包括脂质体、微球、乳剂、纳米粒等。
2 脂质体
脂质体是由磷脂双分子定向排列而成的直径几微米至几毫米的人工制备的超细粒子[2],内部为水相的闭合囊泡,具有易于在生物体内降解、无免疫原性、无毒性等特点[3]。脂质体自发现以来，随着其制备方法、组成及表面修饰成分等不断的发展，脂质体越来越受到关注。作为抗肿瘤药物的有效载体，能明显提高抗肿瘤效果，部分已在临床上使用[4]。
2.1 脂质体分类
按脂质体的结构性能可将脂质体分为被动靶向脂质体和主动靶向脂质体, 主动靶向脂质体由于其修饰的方法及部位的不同, 主要分为空间稳定脂质体(又称长循环脂质体)、糖基
修饰脂质体、热敏脂质体、pH敏感脂质体、免疫脂质体等;按脂质体所带电荷可将其分为阳离子脂质体、阴离子脂质体和中性脂质体。[5]
2.2 脂质体的作用特点
2.2.1 脂质体具有靶向性和淋巴定向性。①天然靶向性，由于脂质体进入体内就被巨噬细胞作为外界异物吞噬的天然倾向产生。②隔室靶向性，是脂质体通过不同的给药方式进入体内后可以对不同部位具有靶向性。③物理靶向性，因物理因素的改变而改变脂质体膜的通透性从而引起脂质体选择性地在该部位释放药物。④配体专一性，脂质体通过配体分子的特异性专一地与靶细胞表面的互补分子相互作用, 而使脂质体在靶区释放药物。
2.2.2 缓释性。通过延缓药物代谢和清除，降低药物分布体积，有选择性地增加药物在预期作用部位的浓度而提高治疗指数，并提供持续性的药物释放。[6]
2.2.3降低药物的毒性。将那些对心脏、肾脏有毒性的药物, 尤其是对正常细胞有毒性的抗肿瘤药物, 包封成脂质体可以明显降低药物的毒性。
2.2.4 提高药物的稳定性。将一些不稳定、易氧化的药物包封在脂质体中, 药物因受到脂质体双层膜的保护,在很大程度上提高了药物的稳定性。
2.2.5 具有细胞亲和性和组织相容性。因脂质体是类似生物膜结构的囊泡,可使药物能充分向靶细胞靶组织渗透, 经溶酶体消化释放药物。[7]
2.3 脂质体的应用
脂质体是一种结构和组成都类似于生物膜的超微型药物载体,在过去40年中作为抗肿
[8]周正源等[9]通过实验表明随着瘤药物的载体得到了广泛的发展, 已经临床应用了近20年。
脂质体表面多肽密度的增加，脂质体有所提高，显示其在肿瘤组织中的聚集量增多、停留时间延长，提示更有利于药物在肿瘤部位的作用。
3 微球
微球是指药物分子分散或被吸附在白蛋白、明胶、聚丙交酯等高分子聚合物载体中而形成的微粒分散系统。制备微球的载体材料很多,主要分为天然高分子微球(如淀粉微球、白蛋白微球、明胶微球、壳聚糖等)和合成聚合物微球(如聚乳酸微球)。[10]微球对药物的适应性强于脂质体，分子或微粉状态的药物可以分散在微球材料中，在制备工艺方面以及材料选择方面，微球都比脂质体要简便得多。[11]
3.1 微球分类
目前微球制剂的种类繁多,有成孔性微球、双层微球以及磁性微球等多种结构形式,其中双层微球及磁性微球是近几年来研究的新型给药系统。[12]
3.2 微球的特点
3.2.1 靶向性。微球可在体内特异性分布, 可以提高药物局部有效浓度, 降低全身毒副作用,可以增加癌细胞的吞噬, 减少其抑制骨髓和胃肠的不良反应,主要在肝脏分布。
[13] 3.2.2 缓释性。药物包封在微球内后，具有明显的控制释放及延长药物疗效的作用。
3.2.3 增强药物稳定性。一些具有首过效应的药品通过微球的包裹和保护作用, 避免了
药物在体内被迅速代谢, 而是到达靶区后释放药物。
3.2.4 增加用药安全性。一些药物具有很强神经毒性的药物,制成微球制剂后可以大大提高其急毒剂量。[14]
3.3 微球的给药方式
3.3.1 注射给药。微球的混悬剂经静脉注射后, 首先将与肺部毛细血管网接触, 而肺部毛细血管网的直径为3～11μm ,因此大于3μm的微球将被肺有效地截获。可实现肺部靶向给药，作为抗肺癌药物和抗肺结核药物的靶向载体[15]。
3.3.2 微球经口服给药, 由于微球对药物的保护作用, 使药物在胃肠道受到的破坏和损失减小, 从而提高生物利用度, 肽类药物的口服问题可通过制成微球制剂解决。[16]
4 乳剂
4.1 乳剂的分类
根据乳滴大小, 可将乳剂分为普通型(粒径为200～500 nm)和纳米型(粒径小于100 nm);根据乳滴所带电荷的不同, 则可分为阴离子型和阳离子型。[17]
带正电阳离子乳剂的组成成分主要包括水相、油相、乳化剂和附加剂。涂心明等25通过实验表明包裹基因载体的阳离子乳剂表面携带正电荷与机体细胞膜表面的负电荷吸引并结合，有效地增加了细胞转染的成功率。[18]
4.2 乳剂的特点
乳剂的靶向性不仅取决于其粒径, 还与乳剂的类型及乳滴表面性质有关。[19]当其作为靶向疗法的载体时有以下特点：①作为油相的精制豆油及作为乳化剂的磷脂对人体无毒，在体内可完全生物降解和吸收；②大量生产技术已解决；③具有适合胶体的稳定期；④静注后不产生人体标准的渗透压。[20]
5 纳米粒
纳米粒是一种结构尺寸在0.1～100nm之间的材料，它们处于原子簇和宏观物体之间的过
渡区，是由数目不多的原子或分子组成的集团，具有一些新异的物理化学特性。[21]其作为胶态药物载体有许多独特的优点, 已成为国内外医药学的重要研究方向, 近年来更是有多种产品获准上市。[22]
5.1 纳米的靶向载药系统
5.1.1 纳米金已被用于靶向给药系统，包括传输DNA、siRNA、蛋白等分子药物，并且在众多的纳米颗粒中，纳米金对肿瘤的治疗效果最好。
5.1.2 脂类纳米颗粒脂质纳米颗粒是将脂类纳米材料作为载体的胶体给药系统。其分为固态脂类纳米颗粒和纳米结构脂质载体。
5.1.3 聚合物纳米颗粒聚合物纳米颗粒是以天然或者合成聚合物为原料，制备的纳米球或纳米胶囊，粒径一般在10~1000 nm 之间。
5.1.4 碳纳米管作为药物传送的模板来加载不同活性成分达到治疗肿瘤的目的，并且可被细胞快速高效吸收。
5.1.5 树枝状聚合物具有树枝状的骨架核心和多层连接活性官能团的树枝状分支末端的球形结构，是一种新兴的具有单分散性、球状外形和表面众多官能团的高分子。[23]
5.2 纳米粒透过血脑屏障的机制
5.2.1 吸附作用。载药纳米粒吸附于脑毛细血管壁，延长了药物在毛细血管的滞留时间故血管内外药物的浓度梯度提高, 载药NP 通过被动扩散穿过血管内皮层进入脑内。[24]
5.2.2 胞吞作用。纳米粒以胞吞形式进入内皮细胞然后释放药物进入脑组织
5.2.3 表面活性剂。表面活性剂溶解上皮细胞膜亲脂性成分的特性可导致膜流动性增加,因此可提高药物穿透血脑屏障的能力。[25]
5.2.4 抑制泵回作用。在脑毛细血管内皮细胞膜上的P-糖蛋白,具有ATP依赖性的药物外排泵功能。[26]
6 总结与展望
目前，多数靶向制剂尚处于实验研究阶段，其发展还有许多问题有待解决。如脂质体靶向系统存在靶向制剂分布不理想、自身稳定性欠佳等缺点。但是随着国内外靶向制剂研究的不断深入，并且在抗癌药物靶向制剂研究开发方面已经取得了重大进展，被动靶向生物可降解型高分子微粒作为载体系统更成为药学工作者热衷于研究的方向。国内科学工作
者在被动靶向药物载体的研究方面也取得了重大进展,有些制剂已用于临床，并显示了令人鼓舞的前景。相信在药学、医学、化学等多学科的共同协作努力下，被动靶向制剂作为一类新型靶向药物载体必将发挥巨大作用，拥有更广阔的应用前景。
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