肿瘤出芽对判断pT3期结直肠高、中分化腺癌淋巴结转移的价值

・７３０・　临床与实验病理学杂志Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｐａｔｈｏｌ　２０１３　Ｊｕｌ；２９（７）　肿瘤出芽对判断ｐＴ３期结直肠高、中分化腺癌淋巴结　转移的价值　赵有财，王劲松，黄摘要：目的悦，李俐，杨小兵，赵建华，黄文斌　采用光镜和免疫组化　探讨ｐＴ３期结直肠高、中分化腺癌肿瘤出芽数目及其与临床病理参数之间的关系。方法ＥｎＶｉｓｉｏｎ法观察１０６例结直肠癌组织中肿瘤出芽情况并进行分级。结果　肿瘤出芽数：１级３７例（３４．９％），２级２７例　（２５．５％），３级４２例（３９．６％）。肿瘤出芽数１级组（＜５个／ＨＰＦ）的淋巴结转移检出率明显低于２级组（５—９个／ＨＰＦ）和３　级组（≥１０个／ＨＰＦ），差异有显著性（Ｐ＝０．０００）。３级组淋巴结转移检出率高于２级组，差异无统计学意义（Ｐ＝０．２０６）。肿　瘤出芽分级与患者年龄、性别及肿瘤发生部位、分化程度均无关（Ｐ＞０．０５）。结论芽数／＞５个／ＨＰＦ是提示肿瘤淋巴结转移的重要组织学特征。　关键词：结直肠肿瘤；肿瘤出芽；病理学；免疫组织化学　中图分类号：Ｒ　７３７．２５　文献标志码：Ａ　文章编号：１００１—７３９９（２０１３）０７—０７３０—０４　ｐＴ３期结直肠高、中分化腺癌中，肿瘤出　Ｖａｌｕｅ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｂｕｄｄｉｎｇ　ｉｎ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ　ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｉｎ　ｐＴ３　ｗｅｌｌ－ａｎｄ　ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ－－　ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ａｄｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ　ＺＨＡＯ　Ｙｏｕ—ｃａｉ，ＷＡＮＧ　Ｊｉｎｇ—ｓｏｎｇ，ＨＵＡＮＧ　Ｙｕｅ，ＬＩ　Ｌｉ，ＹＡＮＧ　Ｘｉａｏ—ｂｉｎｇ，ＺＨＡ０　Ｊｉａｎ—ｈｕａ，ＨＵＡＮＧ　Ｗｅｎ—ｂｉｎ　（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ａｉｌｆｉａｔｅｄ　Ｎａｎｉｆｎｇ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ／Ｎａｎｊｉｎｇ　Ｆｉｒｓｔ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｎａｎｉｆｎｇ　２１０００６，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐｕｒｐｏｓｅ　Ｔｏ　ｓｔｕｄｙ　ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｕｍｏｒ　ｂｕｄｄｉｎｇ　ａｎｄ　ｃ１ｉｎｉｃ０ｐａｔｈｏｌ０ｇｉｃ　ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ　ｉｎ　ｐＴ３　ｗｅｌｌ—ａｎｄ　ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ—ｄｉｆｆｅｒ－　ｅｎｔｉａｔｅｄ　ｃｏｌｏｒｅｅｔａｌ　ａｄｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔｏ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｔｈｅ　ｔｕｍｏｒ　ｂｕｄｄｉｎｇ　ｏｆ　１０６　ｃａｓｅｓ　ｏｆ　ｐＴ３　ｗｅｌｌ—ａｎｄ　ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ—ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ａｄｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｂｙ　ＨＥ　ｓｔａｉｎｉｎｇ　ａｎｄ　ＥｎＶｉｓｉｏｎ　ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｅｈｅｍｉｃａｌ　ｓｔａｉｎｉｎｇ，ａｎｄ　ｄｉｖｉｄｅｄ　ｔｈｅｓｅ　ｉｎｔｏ　ｔｈｒｅｅ　ｇｒａｄｅｓ　ｂｙ　ｔｈｅｉｒ　ｉｎ—　ｔｅｎｓｉｔｙ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｕｍｏｒ　ｂｕｄｄｉｎｇ　ｏｆ　ｇｒａｄｅ　１　ｗａｓ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｉｎ　３７　ｃａｓｅｓ（３４．９％），ｔｕｍｏｒ　ｂｕｄｄｉｎｇ　ｏｆ　ｇｒａｄｅ　２　ｗａｓ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｉｎ　２７　ｃａｓｅｓ　（２５．５％），ｔｕｍｏｒ　ｂｕｄｄｉｎｇ　ｏｆ　ｇｒａｄｅ　３　ｗａｓ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｉｎ　４２　ｃａｓｅｓ（３９．６％）．Ｔｈｅ　ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｒａｔｅ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｂｕｄｄｉｎｇ　ｇｒａｄｅ　１　ｇｒｏｕｐ　ｗａｓ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ　ｌｏｗｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈａｔ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｂｕｄｄｉｎｇ　ｇｒａｄｅ　２　ａｎｄ　ｇｒａｄｅ　３　ｇｒｏｕｐｓ，ｔｈｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ　ｗａｓ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ（Ｐ＝　０．０００）．Ｔｈｅ　ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｒａｔｅ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｂｕｄｄｉｎｇ　ｇｒａｄｅ　３　ｇｒｏｕｐ　ｗａｓ　ｈｉｇｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈａｔ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｂｕｄｄｉｎｇ　ｇｒａｄｅ　２　ｇｒｏｕｐ，ｂｕｔ　ｎｏ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ（Ｐ＝０．２０６）．Ｔｕｍｏｒ　ｂｕｄｄｉｎｇ　ｇｒａｄｉｎｇ　ｗａｓ　ｎｏｔ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｐａｔｉｅｎｔｓ’ａｇｅ，ｓｅｘ，ｔｕｍｏｒ　ｌｏｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ（Ｐ＞０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｔｈｅ　ｎｕｍｂｅｒ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｂｕｄｄｉｎｇ　Ｉ＞５／ＨＰＦ　ｉｓ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ　ｔｏ　ｐｒｅ—　ｄｉｃｔ　ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐＴ３　ｗｅｌｌ—ａｎｄ　ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ—ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｎｅｏｐｌａｓｍ；ｔｕｍｏｒ　ｂｕｄｄｉｎｇ；ｐａｔｈｏｌｏｇｙ；ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　结直肠癌是消化系统常见的恶性肿瘤，占每年　新增癌症病例的９．７％。判断结直肠癌的预后主要　法也不尽相同。出芽的肿瘤细胞在ＨＥ切片上有时　难以观察到，反应性增生的纤维母细胞和浸润的组　依据肿瘤的ＴＮＭ分期，局部淋巴结转移状况是判断　结直肠癌预后和选择辅助治疗方案的重要因素之　一织细胞有时不易与癌细胞鉴别。本文应用上皮标志　物ＣＫｐａｎ进行免疫组化染色，检测肿瘤出芽数目，　并分析肿瘤出芽数目的多少在判断淋巴结转移中的　价值。　１材料与方法　。近年来有文献报道肿瘤出芽是判断结直肠癌侵　袭性生物学行为和预后的有用指标。有关肿瘤出芽　数目的多少与淋巴结转移关系的报道较少，计数方　收稿日期：２０１３—０３—２０　基金项目：南京医科大学科技发展基金（０９ＮＪＭＵＭ０８０），南京市卫生　局医学科技发展项目（ＹＫＫ１１１１５）　１．１　临床资料　随机选取南京医科大学附属南京　医院病理科２００４～２００７年存档的ｐＴ３期结直肠高、　中分化腺癌石蜡包埋标本１０６例，其中结肠癌６４　例，直肠癌４２例；男性５７例，女性４９例，年龄２４～　８７岁，平均年龄６１．７岁。以上标本均由两名有经　验的病理医师进行检查确诊。所有标本均经１０％　作者单位：南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）病理科，　南京２１０００６　作者简介：赵有财，男，硕士，主治医师。Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈａｏｙｃｌ　ｓｔ＠ａｌｉｙｕｎ．　ｎｎ１　・７３２・　临床与实验病理学杂志Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｐａｔｈｏｌ　２０１３　Ｊｕｌ；２９（７）　表１　ｐＴ３期结直肠高、中分化腺癌组织中肿瘤出芽数　与其他临床病理参数之间的关系　表２肿瘤出芽数目判断ｐＴ３期结直肠高、　中分化腺癌淋巴结转移的预测值　淋巴结转移　肿瘤出芽数（５，／ＨＰＦ）灵敏度特异性阳性预测值阴性预测值　＜５　≥５　（％）　（％）　（％）　（％）　有　２　４７　９４．６　６１．４　６８．１　９４．６　无　３５　２２　的数目并分成４个等级：无（０　Ｕ）、轻度（１～２０　Ｕ）、　中度（２１～５０　Ｕ）和重度（＞５０　Ｕ）；Ｕｅｎｏ等　按镜　下（×２５倍）肿瘤出芽数目的最大值分成４个等级：　＜５、５～９、１０～１９和＞２０个／ＨＰＦ。最近有文献使　用与前两者均不同的方法，其在每张切片中随机选　取５个视野，镜下（×２００倍）观察，并按肿瘤出芽的　有无分别记为阳性和阴性，超过５０％视野肿瘤出芽　为阳性，则为高度肿瘤出芽，反之则为低度肿瘤出　芽　。至今仍未确定哪种分级方法对临床更为实　用。　本文按肿瘤出芽数量的多少把肿瘤出芽分成３　个等级（＜５个／ＨＰＦ为１级，５—９个／ＨＰＦ为２级，　≥１０个／ＨＰＦ为３级），这与Ｕｅｎｏ等　使用的方法　相似。肿瘤出芽数为１级组患者的淋巴结转移检出　率（５．４％）明显低于２级组（５９．３％）和３级组　（７３．８％），差异有显著性（Ｐ＝０．０００）。３级组患者　的淋巴结转移检出率高于２级组，差异无统计学意　义（Ｐ＝０．２０６）。肿瘤出芽分级与患者年龄、性别及　肿瘤发生部位、分化程度均无关（Ｐ＞０．０５）。本研　究认为根据肿瘤出芽数目的多少，可将ｐＴ３期结直　肠高、中分化腺癌分成两组，肿瘤出芽数＜５个／　ＨＰＦ为淋巴结转移低危组，≥５个／ＨＰＦ为淋巴结转　移高危组。相对于根据肿瘤出芽的有无来进行分　组，作者更倾向于应用肿瘤出芽数量的多少进行分　组。对于淋巴结转移高危组ｐＴ３期结直肠癌，作者　建议在大体取材时要更加仔细地去寻找淋巴结。鉴　于多个文献　研究均显示高度的肿瘤出芽是结　直肠癌的不利预后因子，因此对于淋巴结转移高危　组结直肠癌，即使未见淋巴结转移，也应采取更积极　的治疗方法。　实体肿瘤发生浸润和转移的第一步是去分化和　解离，接着肿瘤细胞从主体肿瘤上移行而出。而细　胞间粘着的调节主要通过ｃａｄｈｅｒｉｎ．ｃａｔｅｎｉｎ复合体　系统　Ｊ。有研究者推测ｃａｄｈｅｒｉｎ—ｃａｔｅｎｉｎ复合体表　达异常或功能异常在肿瘤浸润和转移过程中起重要　作用　。研究发现Ｂ．ｃａｔｅｎｉｎ从细胞膜移位到细胞　核与Ｔ细胞因子结合，启动ｅｙｅｌｉｎ　Ｄ１、ＭＭＰ７、ＣＤ４４　和ＬＮ一５＂ｙ２的转录¨　Ａ２］。Ｍａｓａｋｉ等　。。在研究Ｔ　期　结直肠癌中发现ＣＤ４４Ｖ６阳性表达且Ｂ－ｃａｔｅｎｉｎ核　阳性病例肿瘤出芽数量明显高于其他组，且７５％淋　巴结转移或局部复发病例也发生于该组。Ｓｈｉｎｔｏ　等　在之后研究中发现ＬＮ．５７２表达的程度与肿瘤　去分化紧密相关，其在伴有高级别肿瘤出芽结直肠　癌中的表达是重要的预后因子之一。董君　等　研究发现ｐ－ＡＫＴ和ＰＴＥＮ蛋白的表达在结直　肠癌的发生、发展和浸润转移等过程中发挥重要作　用。目前肿瘤出芽的分子机制尚未完全阐明，有待　进一步研究。但［￣－ｃａｔｅｎｉｎ核移位表达、Ｗｎｔ信号通　路激活导致下游的ＬＮ一５　２表达上调等分子生物学　改变为今后进行靶向治疗提供可能的潜在靶点。　总之，肿瘤出芽反映了肿瘤侵袭性行为，肿瘤出　芽数量的多少是判断结直肠癌淋巴结转移的重要指　标之一。作者认为对于肿瘤出芽数≥５个／ＨＰＦ的　淋巴结转移高危组结直肠癌，即使未见淋巴结转移，　也应采取更积极的治疗方法。　参考文献：　・７３６・　临床与实验病理学杂志Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｐａｔｈｏｌ　２０１３　Ｊｕｌ；２９（７）　ｏｆ　ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ　ｍａｒｋｅｒｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ　Ｓｕｒｇ，２００８，１２（６）：　ｌ００５—１４．　１仪，促进肿瘤细胞异质化、肿瘤血管生成及细胞浸　润转移　Ｊ。有研究表明胃黏膜上皮细胞中ＨＩＦ．１ａｔ　表达与ＶＥＧＦ表达密切相关　，在乳腺癌中ＨＩＦ．１仅　表达也可促进ＶＥＧＦ表达升高¨　。本实验发现胃　癌中ＨＩＦ－１　ｏ【的表达与肿瘤的组织学类型、浸润深　度、淋巴结转移及ＴＮＭ分期相关；并且ＨＩＦ一１ａｔ的表　达与ＶＥＧＦ的表达具有明显的相关性，与文献报道　致　”］。　一［６］　ｖａｎ　Ｍｅｅｔｅｒｅｎ　Ｌ　Ａ，Ｇｏｕｍａｎｓ　Ｍ　Ｊ，Ｔｅｎ　Ｄ　Ｐ．ＴＧＦ—ｂｅｔａ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｉｎ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｅｍｅｒｇｉｎｇ　ｔａｒｇｅｔｓ　ｆｏｒ　ａｎｔｉ—ａｎｇｉｏ—　ｇｅｎｅｓｉｓ　ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ　Ｐｈａｒｍ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０１１，１２（１２）：２１０８　２Ｏ．　［７］　Ｗｅｎｄｔ　Ｍ　Ｋ，Ｔｉａｎ　Ｍ，Ｓｃｈｉｅｎｍｎｎ　Ｗ　Ｐ　Ｄｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｍｅｃｈａ—　ｎｉｓｍｓ　ａｎｄ　ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ＴＧＦ－－ｂｅｔａ－－ｉｎｄｕｃｅｄ　ＥＭＴ　ｄｕｒｉｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｔｉｓｓｕｅ　Ｒｅｓ，２０１２，３４７（１）：８５—１０１．　［８］　Ｓａｉｔｏ　Ｈ，Ｔｓｕｊｉｔａｎｉ　Ｓ，Ｏｋａ　Ｓ，ｅｔ　ａ１　Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｆｏｒ　ｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ－－ｂｅｔａｌ　ｉｓ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓ—－　ｓｉｏｎ　ｏｆ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ａｎｄ　ｐｏｏｒ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ｐａ－　肿瘤新生血管生成涉及多条信号传导通路和相　关蛋白因子¨　。本实验在研究ＴＧＦ．３１１、ＨＩＦ．１ＯＬ、　ＶＥＧＦ表达与胃癌临床病理参数的基础上，进一步　分析ＴＧＦ－１３１、ＨＩＦ一１　表达与ＶＥＧＦ表达的相互关　系，发现胃癌组织中ＴＧＦ一１３１、ＨＩＦ一１仅可促进ＶＥＧＦ　ｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８６　（８）：１４５５—６２．　［９］Ｋｅｉｔｈ　Ｂ，Ｊｏｈｎｓｏｎ　Ｒ　Ｓ，Ｓｉｍｏｎ　Ｍ　Ｃ．ＨＩＦ１ａｌｐｈａ　ａｎｄ　ＨＩＦ２ａｌｐｈａ：　ｓｉｂｌｉｎｇ　ｒｉｖａｌｒｙ　ｉｎ　ｈｙｐｏｘｉｃ　ｔｕｍｏｕｒ　ｇｒｏｗｔｈ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２（１）：９—２２．　的表达。因此，在临床诊疗中联合检测ＴＧＦ　１３１、　ＨＩＦ．１　、ＶＥＧＦ的表达，对判断胃癌患者预后有重要　意义。　［１Ｏ］Ｌｉｕ　Ｌ，Ｎｉｎｇ　Ｘ，Ｈａｎ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｈｙｐｏｘｉａ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ＨＩＦ一１　ａｃｃｕｍｕｌａ—　ｔｉｏｎ　ａｎｄ　ＶＥＧＦ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｍｕｃｏｓａ　ｃｅｌｌ：ｉｎ—　ｖｏｌｖｅｍｃｎｔ　ｏｆ　ＥＲＫＩ／２　ａｎｄ　ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ（Ｍａｓｋ），　２００８，４２（３）：４５９—６９．　参考文献：　Ｋａｗａｓａｋｉ　Ｈ，Ａｈｉｅｒｉ　Ｄ　Ｃ，Ｌｕ　Ｃ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　［１１］Ｓｈｉ　ＹＨ，Ｂｉｎｇｌｅ　Ｌ，Ｇｏｎｇ　ＬＨ，ｅｔ　ａ１．Ｂａｓｉｃ　ＦＧＦ　ａｕｇｍｅｎｔｓ　ｈｙｐｏｘｉ—　ａ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ＨＩＦ－・１・・ｌｐｈａ　ｅｘｐｒｅｓｓｉａｏｎ　ａｎｄ　ＶＥＧＦ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｉｎ　Ｔ４７　Ｄ　ｂｙ　ｓｕｒｖｉｖｉｎ　ｐｒｅｄｉｃｔｓ　ｓｈｏｒｔｅｒ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｒａｔｅｓ　ｉｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，１９９８，５８（２２）：５０７１—４．　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００７，３９（４）：３９６—４００．　［１２］Ａ１一Ｓａｌａｍ　Ｓ，Ｂａｌａｌａａ　Ｎ，Ｆａｏｕｒ　Ｉ，ｅｔ　ａ１．ＨＩＦ－ｌａｌｐｈａ，ＶＥＧＦ　ａｎｄ　ＷＴ一１　ａｒｅ　ｐｒｏｔａｇｏｎｉｓｔｓ　ｉｎ　ｂｉｌａｔｅｒａｌ　ｐｒｉｍａｒｙ　ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ：　［２］　Ｒｉｂａｔｔｉ　Ｄ．Ｃａｎｃｅｒ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｔｕｍｏｒ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔ，２０１２，３２１（１）：１３—７．　　Ｍ　Ｖ，Ｂａｃｋｅｒ　Ｊ　Ｍ．Ｉｍａｇｉｎｇ　ｋｅｙ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ａｎｇｌｏ—　［３］　Ｂａｃｋｅｒａ　ｃａｓｅ　ｒｅｐｏｒｔ　ａｎｄ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ　ｆ　Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｐａｔｈｏｌ，　２０１２，５（３）：２４７—５３．　ｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ，２０１２，２（５）：５０２—１５．　［４］　Ｚｈｏｕ　Ｙ，Ｌｉ　Ｎ，Ｚｈｕａｎｇ　Ｗ，Ｗｕ　Ｘ．Ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃ—　［１　３］Ｂｏｌａｔ　Ｆ，Ｈａｂｅｒａｌ　Ｎ，Ｔｕｎａｌｉ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｔ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏ　ｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ），ｈｙｐｏｘｉａ　ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ　１　ａｌｐｈａ　（ＨＩＦ一１　ａｌｐｈａ），　ａｎｄ　ｔｒａｎｓｏｒｆ　ｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｂｅｔａｌ　（ＴＧＦｂｅｔａ１）ａｎｄ　ｂｅｔａ３（ＴＧＦｂｅｔａ３）ｉｎ　ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ　ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ　ｔｏｒ（ＶＥＧＦ）ｇｅｎｅ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ　ａｎｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｒｉｓｋ　ｉｎ　ａ　Ｃｈｉ—　ｎｅｓｅ　Ｈａｎ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃａｒｃｉｎｏｇ，２０１１，５０（３）：１８４—８．　［５］　Ｖｉｄａｌ　Ｏ，Ｓｏｆｉａｎｏ－Ｉｚｑｕｉｅｒｄｏ　Ａ，Ｐｅｒａ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ＶＥＧＦ　ｉｍ—　ｍｕｎｏｓｔａｉｎｉｎｇ　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ　ｐｒｅｄｉｃｔｓ　ｐｏｏｒ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ｉｎ　ｃｕｒａｔｉｖｅｌｙ　ｒｅｓｅｃｔｅｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ａ　ｓｔｕｄｙ　ａｓｓｅｓｓｉｎｇ　ａ　ｐａｎｅｌ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｐａｔｈｏｌ　Ｒｅｓ　Ｐｒａｃｔ，２０１０，２０６（１）：１９—２３．　［１４］尤程程，黄利鸣．ＶＥＧＦ及其因素的研究进展［Ｊ］临床　与实验病理学杂志，２０１Ｉ，２７（１２）：１３４４—６．　（上接第７３２页）　［４］　Ｏｋｕｙａｍａ　Ｔ，Ｏｙａ　Ｍ，Ｉｓｈｉｋａｗａ　Ｈ．Ｂｕｄｄｉｎｇ　ａｓ　ａ　ｒｉｓｋ　ｆａｃｔｏｒ　ｆｏｒ　ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｉｎ　ｐＴ１　ｏｒ　ｐＴ２　ｗｅｌｌ－ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　［９］　Ｓｈｉｏｚａｋｉ　Ｈ，Ｏｋａ　Ｈ，Ｉｎｏｕｅ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｅｅａｄｈｅｒｉｎ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｓｙｓｔｅｍ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，１９９６，７７（８　Ｓｕｐｐ１）：１６０５—１３．　＿１　ｌ０］Ｍａｓａｋｉ　Ｔ，Ｇｏｔｏ　Ａ，Ｓｕｇｉｙａｍａ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ＣＤ４４　ｖａｒｉａｎｔ　６　ａｎｄ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｂｅｔａ・－ｃａｔｅｎｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｆａｒｉｎａ－－　ｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｕｄｄｉｎｇ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＴＩ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｄｉｓ　Ｃｏｌｏｎ　Ｒｅｃｔｕｍ，２００２，４５（５）：６２８—３４．　［５］　Ｏｋｕｙａｍａ　Ｔ，Ｏｙａ　Ｍ，Ｉｓｈｉｋａｗａ　Ｈ．Ｂｕｄｄｉｎｇ　ａｓ　ａ　ｕｓｅｆｕｌ　ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｍａｒｋｅｒ　ｉｎ　ｐＴ３　ｗｅｌｌ－・ｏｒ　ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ・－ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ　ｒｅｃｔａｌ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉ・・　［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２００１，９２（１Ｏ）：２５３９—４６．　ｎｏｍａ［Ｊ］．Ｊ　Ｓｕｒｇ　Ｏｎｃｏｌ，２００３，８３（１）：４２—７．　［６］Ｐｒａｌｌ　Ｆ，Ｎｉｚｚｅ　Ｈ，Ｂａｒｔｅｎ　Ｍ．Ｔｕｒｎｏｕｔ　ｂｕｄｄｉｎｇ　ａｓ　ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｆａｃｔｏｒ　［１　１］　Ｗａｎｇ　Ｎ　Ａ，Ｐｉｇｎａｔｅｌｌｉ　Ｍ．　Ｂｅｔａ—ｃａ　ｎｉｎ—ａ　ｌｉｎｃｈｐｉｎ　ｉｎ　ｃｏｈ）ｒｅｃｔａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］？Ａｍ　Ｊ　Ｐａｔｈｏｌ，２００２，１６０（２）：３８９—４０１．　［１２］Ｈｌｕｂｅｋ　Ｆ，ＪｕｎｇＡ，ＫｏｔｚｏｒＮ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆｔｈｅｉｎｖａｓｉｕｎｆａｃ—　ｔｏｒ　ｌａｍｉｎｉｎ　ｇａｍｍａ　２　ｉｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ　ｉｓ　ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｂｙ　ｂｅｔａ—　ｉｎ　ｓｔａｇｅ　Ｉ／ｌＩ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００５，４７　（１）：１７—２４．　［７］Ｋａｚａｍａ　Ｓ，Ｗａｔａｎａｂｅ　Ｔ，ｉｊｉｏｋａ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｔｕｍｏｒ　ｂｕｄｄｉｎｇ　ａｔ　ｔｈｅ　ｄｅｅｐｅｓｔ　ｉｎｖａｓｉｖｅ　ｍａｒｇｉｎ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ　ｗｉｔｈ　ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｉｎ　ｓｕｂｍｕｃｏｓａｌ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｂｙ　ａｎｔｉｃｙｔｏｋｅｒａｔｉｎ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｃａｔｅｎｉｎ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００１，６１（２２）：８０８９—９３．　［１３］Ｓｈｉｎｔｏ　Ｅ，Ｂａｋｅｒ　Ｋ，Ｔｓｕｄａ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｔｕｍｏｒ　ｂｕｄｓ　ｓｈｏｗ　ｒｅｄｕｃｅｄ　ｅｘ—　ｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｌａｍｉｎｉｎ一５　ｇａｍｍａ　２　ｃｈａｉｎ　ｉｎ　ＤＮＡ　ｍｉｓｍａｔｃｈ　ｒｅｐａｉｒ　ｄｅｆｔ—　ＣＡＭ５．２［Ｊ］．Ｂｒ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２００６，９４（２）：２９３—８．　［８］Ｏｎｏ　Ｍ，Ｓａｋａｍｏｔｏ　Ｍ，Ｉｎｏ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌ　ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ　ａｔ　ｔｈｅ　ｉｎｖａｓｉｖｅ　ｆｒｏｎｔ　ａｎｄ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｃｅｌｌ　ａｄｈｅｓｉｏｎ－ｒｅｌａｔｅｄ　ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｌｅｓｉｏｎ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｗｉｔｈ　ｌｉｖｅｒ　ｃｉｅｎｔ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｄｉｓ　Ｃｏｌｏｎ　Ｒｅｃｔｕｍ，２００６，４９（８）：　１１９３—２０２．　［１４］董君，马彬，杨京京，等．结直肠癌中ｐ－ＡＫＴ和ＰＴＥＮ蛋白　的表达及其临床意义［Ｊ］．临床与实验病理学杂志，２０１０，２６　（３）：３１６—９．　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，１９９６，７８（６）：１１７９—８６．