中华内科杂志2005年7月第44卷第7期 ChinJInternMed,July2005,Vol44,No.7
・论著・
肿瘤坏死因子α和瘦素在肥胖及胰岛素
抵抗中的作用
孙琦 杨国华 王
α及瘦素在肥胖和胰岛素抵抗中的作用。方法 2型糖尿病病人 【摘要】 目的 探讨血清TNFα84例,健康对照84例,分别测定血清TNF、瘦素、血脂、空腹及餐后血糖、血清免疫反应性胰岛素(IRI)水平。并准确测量血压、α及瘦素显著高身高、体重、腰臀围比(WHR)。结果 肥胖者的TNFα与HOMA胰岛素于体重正常者,女性的瘦素血清水平高于男性2倍以上。相关分析结果显示,TNF抵抗指数(HOMA2IR)、WHR、空腹IRI呈正相关(r值分别为0143、0153、0159,P<0101),与高密度脂蛋白胆固醇呈负相关(r=-0135,P<0101)。瘦素与HOMA2IR、空腹IRI呈正相关(r=0131、0129,α与瘦素之间存在显著的正相关(r=0129,P 【关键词】 肿瘤坏死因子; 瘦素; 肥胖症; 胰岛素抗药性 Theroleoftumornecrosisfactorαandleptininobesityandinsulinresistance SUNQi,YANGGuo2hua,WANGHeng1DepartmentofEndocrinology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,ChinaCorrespondingauthor:SUNQi,Email:sunqi@pumch1ac1cn αandleptininobesityandinsulin【Abstract】 Objective ToinvestigatetheeffectofTNF resistance1Methods 84patientsoftype2diabetesmellitusand84nondiabeticpersonswereincludedinthisstudy1Thosetwogroupswerefurtherdividedintosubgroupsaccordingtotheirbodymassindex(BMI).TNFα,leptin,lipidlevel,fastingandpostprandialbloodglucoseandimmunoreativeinsulin(IRI)weremeasured1Bloodpressure,bodyheight,bodyweightandthecircumferencesofwaistandhipwerealso αandleptinweresignificantlyhigherintheobesethanthoseindocumented1Results ThelevelsofTNF non2obesesubjects1Serumleptinlevelinwomenwas2timeshigherthanthatinmen1Pearsoncorrelation αwaspositivelycorrelatedtoHOMA2IR,waist2to2hipratio(WHR)andfastingIRIanalysisshowedthatTNF (r=0143,0153and0159,respectively,P<0101),andnegativelycorrelatedtohigh2densitylipoproteincholesterol(r=-0135,P<0101)1LeptinwaspositivelycorrelatedtoHOMA2IRandfastingIRI(r=0131,0129,P<0105),whileleptinlevelinmenwassignificantlycorrelatedtoWHR1Therewasalsoa αandleptin(r=0129,P<0105)1MultiplestepwiseregressionanalysispositivecorrelationbetweenTNF α,withleptinthenext1SerumTNFαwasdemonstratedthatHOMA2IRwasmostcloselycorrelatedwithTNF αandleptininobesealsopositivelycorrelatedtofastingbloodglucose1Conclusions SerumlevelsofTNF αmaypromotereleaseofsubjectsarecloselyrelatedwithinsulinresistance,indicatingthathighlevelofTNF αandleptinmayinduceinsulinleptinforthemodulationofadipocyte1ThesynergisticeffectofTNF secretion,whichinturnleadstoinsulinresistance1【Keywords】 Tumornecrosisfactor; Leptin; Obesity; Insulinresistance 胰岛素抵抗是多种慢性致死及致残性代谢性疾 作者单位:100730中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院内分泌科 通信作者:孙琦,Email:sunqi@pumch1ac1cn 病(如糖尿病、高血压、脂质代谢紊乱等)的共同代 α及瘦素在胰岛素抵抗谢缺陷,近年研究发现,TNF 的发生发展中扮演着非常重要的角色,本研究通过 α、分析糖尿病、肥胖及正常个体TNF瘦素的分泌及 α其在胰岛素抵抗中的作用,为探讨TNF和瘦素在 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 中华内科杂志2005年7月第44卷第7期 ChinJInternMed,July2005,Vol44,No.7 ・515・ 肥胖相关的胰岛素抵抗中的相互作用提供新的实验室证据。 对象与方法 一、对象 糖尿病组:门诊随访的2型糖尿病病人84例,男42例,女42例,年龄(5318±119)岁,糖尿病诊断符合1985年WHO诊断标准。糖尿病病程5～15年,单纯饮食控制或口服降糖药治疗控制糖尿病。对照组:健康受试者84例,男42例,女42例,年龄及体重指数(BMI)与糖尿病组基本匹配,排除糖尿病及糖耐量受损,且无肝肾及心肺疾患。以上两组2 均按BMI分为正常或超重(BMI<25kg/m)及肥胖(BMI≥25kg/m2)亚组。二、方法 11受试对象均过夜禁食10h后于清晨抽取空腹静脉血,然后糖尿病组进食馒头餐(100g面粉),对照组口服75g葡萄糖,分别于摄食或摄糖后30min、1h及2h取静脉血。血糖、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL2C)立即测定,其余血标本于2h内离心,分离血清保存于 α、-70℃,用于测定TNF瘦素及血清免疫反应性胰 岛素(IRI)水平。并测定身高、体重、血压,精确测量臀围和腰围。 α及瘦素测定分别利用美国R&P公司21TNF α和人瘦素酶联免疫试剂,TNFα测定生产的人TNF 的灵敏度为0118μg/L,批内CV<6%,瘦素测定的 灵敏度718ng/L,批内CV<5%。血清IRI放射免 疫测定试剂由中国原子能科学院提供。糖化血红蛋白(HbA1c)经DCA2000糖化血红蛋白仪测定;血糖测定利用葡萄糖氧化酶法,TG、TC及HDL2C利用酶法在OlympusAU700自动生化仪上测定。 31胰岛素抵抗指数利用HOMA稳态模型评估(HOMA2IR)=[FIns(mU/L)×FPG(mmol/L)]/2215(FIns:空腹胰岛素;FPG:空腹血糖)。 三、统计学分析统计学处理使用SPSS1110统计软件。所有数据以x±sx表示,不符合正态分布的数据经自然对数转换成正态或接近正态分布后进行统计,相关性检验利用Peason相关分析,多变量的线性回归采用逐步回归分析。 结 果 1.一般临床特征比较:各组年龄、性别及血压无 统计学差异(P>0105)。血清瘦素水平具有性别差异,女性瘦素水平明显高于男性(P<01001),而 α水平性别间没有统计学差异。男性腰臀围比TNF (WHR)明显高于女性(P<01001,表1)。 α与胰岛素抵抗的关系:肥胖者的TNFα2.TNF明显高于非肥胖者(P<01001)。Pearson相关分析α与BMI表明,TNF、WHR、空腹IRI、HOMA2IR、收缩 压及舒张压呈显著正相关(P<0105),而与HDL2C呈现明显负相关(P<0101,表2)。 3.瘦素与胰岛素抵抗的关系:Pearson相关分析 显示,血清瘦素与BMI、空腹IRI呈明显的正相关(P<0101),与HOMA2IR呈负相关,而与WHR之 表1 各组间的临床指标比较(x±sx) 组别糖尿病组 肥胖 非肥胖对照组 肥胖 非肥胖组别糖尿病组 肥胖 非肥胖对照组 肥胖 非肥胖 例数 性别 (男/女)22/2020/2220/2222/20TC (mmol/L)5.4±10.15.0±0.25.2±0.2 # 年龄 (岁) 5312±1145319±1175119±1175210±114 BMI(kg/m2) 收缩压 (mmHg)125±3123±3120±2117±2 IRI(mU/L) 1h43.6±5.328.7±2.959.9±5.939.1±5.1 舒张压 (mmHg)79±276±178±174±1 2h60.1±5.339.8±3.226.3±2.830.6±3.7 WHR HOMO2IR△ 42424242TG (mmol/L)1.7±0.21.7±0.21.8±0.11.2±0.1 2816±0152213±0142811±0142119±013 0198±01060183±01060197±01060185±0106 33 1125±01071111±01061103±01060149±0106 HDL2C (mmol/L)1.18±0.031.41±0.04#1.28±0.041.43±0.05 3 空腹 15.2±0..6±0.6313.1±1.339.1±0.6 3 αTNF (μg/L) 6.30±0.92.±0.635.05±0.72.12±0.4 3 瘦素 (μg/L)12.1±1.34.9±0.3313.4±1.85.5±0.93 4.7±0.2 注:1mmHg=01133kPa;△经自然对数转换;与同组肥胖者比较,3P<0105,#P<0101 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net ・516・ 中华内科杂志2005年7月第44卷第7期 ChinJInternMed,July2005,Vol44,No.7 α和瘦素与各项测定指标的相关性(Pearson相关系数)表2 TNF 项目αTNF 男 女瘦素 男 女 例数 16884841688484 BMI0169#0178#01630163 # 腰围 0168#0169#01630166 # 臀围 0154#0156#015601 # WHR0153#0178#0141 -010801420116 # FPG0125301293012801120129-0131 3 HDL2C-0135#-01293-01440120-01110129 # 空腹IRI 0159#01293012701620109 3 HOMA2IR0143#0149#01350160 # 收缩压 0122301230125010101180102 舒张压 01283012401303011301140124 0149# # 01233 # 0148# # 01293 # 01313 # # 0161#0148#0159#0136# 注:3P<0105,#P<0101 间未见明显相关。分组分析显示,肥胖者的瘦素明显高于非肥胖者(P<0101,表2)。血清瘦素与 α呈显著正相关。TNF 4.影响肥胖及胰岛素抵抗的相关因素分析:以TNFmRNA水平均明显升高,而随着体重的减轻可α、HOMA2IR为因变量,TNF瘦素、年龄、BMI、WHR为自变量,多元逐步回归分析影响肥胖及胰岛素抵α和瘦素是HOMA2IR的主抗的因素,结果显示TNF要影响因素,BMI、WHR也有影响。按性别分组后,男性组瘦素和WHR是导致胰岛素抵抗的主要因 α(表3)。素,而女性组的主要影响因素是TNF 5.血清细胞因子水平与糖代谢的关系:血清 α水平与FPG呈显著正相关(P<0105),而瘦TNF 素与FPG之间未见明显相关(表2)。 表3 HOMA2IR为因变量的多元逐步回归分析 分组全体 例数 168 α水平降低。利用重组的TNFα受体蛋见血清TNF白处理肥胖动物,能改善胰岛素敏感性及循环胰岛[4] 素、血糖及脂肪酸水平。人体内的研究也显示肥 αmRNA的表达明显增高。本研胖者脂肪组织TNF α水平明显高于非肥胖究对象中肥胖者的血清TNF α与胰岛素抵抗指数HOMA2IR呈显著正相者,TNF α的升高与胰岛素抵抗具有直接关系,关,说明TNF α分泌增加的主要原因之而肥胖则可能是引起TNF α分泌一。本研究结果显示,肥胖者的WHR与TNF α水平的水平具有明显的正相关,肥胖者血清TNF α增加可能主要与脂肪的量及体脂分布相关。TNF与HDL2C之间的负相关提示肥胖者存在明显的脂 质代谢的紊乱,HDL2C水平的降低也是导致胰岛素抵抗及其代谢综合征的一个危险因素。而血压与 α的相关则提示TNFα可能直接参与多种代谢TNF α的升高可能在糖尿病血管并发症的发途径,TNF 生及发展中起重要作用。 瘦素是由脂肪细胞产生的激素,主要功能是抑制下丘脑摄食中枢,使食欲减退,能量消耗增强,体重下降。动物实验结果证实,瘦素可直接调节脂肪代谢,脂肪组织中瘦素的抵抗可导致脂肪增加、糖耐 [5] 量减低及高胰岛素血症。近年的大量研究结果已经证明,人类肥胖者由于ob基因表达的增强而导致血清瘦素水平升高。本研究结果也显示,肥胖者的血清瘦素水平明显高于体重正常者,瘦素具有显著的性别差异,女性的瘦素明显高于男性。以HOMA2IR为因变量的逐步回归分析结果显示,在男性组瘦素是HOMA2IR的主要相关因素,提示瘦素与胰岛素抵抗也存在性别差异。本研究未发现瘦素与年龄、糖尿病病程之间的相关性。瘦素是否为胰岛素抵抗的影响因素尚有争 α呈显著正相议,本研究结果显示,血清瘦素与TNF 关,且两者均是HOMA2IR的主要影响因素。瘦素 α分泌上的相关性以及肥胖者血清TNFα、与TNF瘦 自变量αTNF瘦素 BMI β 013901230121014901270135 t值P值 416217213414215218 01001010120102010000101701007 男女 8484 瘦素 WHR αTNF α、 注:自变量为TNF瘦素、BMI、WHR;β:regressioncoefficient 讨论 α是机体重要细胞因子之一,具有多种生TNF 物学功能,主要由活跃的单核巨噬细胞受脂多糖刺 α可通过促进胰岛β激产生。近年研究证实,TNF 细胞的NO生成和细胞凋亡而引起β细胞选择性的 α诱导葡萄糖转运蛋破坏,诱导胰岛素抵抗。TNF 白4(GLUT4)基因的转录活性,并通过抑制胰岛素 [1] 受体酪氨酸激酶活性增加胰岛素抵抗。另有报 α与血浆胰岛素水平、道指出,TNF葡萄糖代谢及脂 α可以抑制胰岛素质代谢密切相关,高水平的TNF [2] 的功能,诱导高胰岛素血症,加强胰岛素抵抗。 [3] Hotamisligil等用高脂食物喂养大鼠,提取大鼠的 α及脂肪细胞培养发现,原代脂肪细胞中的TNF © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 中华内科杂志2005年7月第44卷第7期 ChinJInternMed,July2005,Vol44,No.7 ・517・ 考 文 献 α可能在素及胰岛素水平的升高提示,瘦素与TNF α可能直胰岛素抵抗中起协同作用。高水平的TNF α和瘦接作用于脂肪组织调节瘦素的释放,而TNF素协同诱导胰岛素的高分泌,从而导致胰岛素抵 [6] α水平的升高与糖代谢的抗。我们发现血清TNF α水平明显高异常相关,糖耐量异常者的血清TNF 于糖耐量正常者,统计学上具有显著差异,与国外文 [7] α对糖代谢影响,献报道的结果一致。有关TNF [8] α可抑制脂肪细胞内调Moller等的研究表明,TNF 节葡萄糖代谢的关键基因表达,如影响GLUT4基因 表达,减少葡萄糖转运。利用中和抗体或其他因素 α作用,可致胰岛素介导的外周组织葡萄阻断TNF α后,表现糖利用增加。给予大鼠灌注重组人TNF为肝糖输出增加,外周葡萄糖利用减少。缺乏 α的小鼠,血浆胰岛素水平下降、TNF体重减轻、葡萄糖耐量改善。 α、本研究结果揭示,TNF瘦素在肥胖及胰岛素 抵抗中起着重要作用,胰岛素抵抗程度与瘦素、 α的血清水平呈正相关。但是高分泌的TNFαTNF 刺激瘦素分泌的增加,还是瘦素的高分泌影响α,两者在胰岛素抵抗中谁占主导地位还有待于TNF 深入的研究。 参 1Bullo2BonetM,Garcia2LordaP,Lopez2SorianoFJ,etal1Tumournecrosisfactor,akeyroleinobesity?FEBSLett,1999,451:21522191 2徐炯,季晓惠,顾继安1肿瘤坏死因子α与2型糖尿病关系的探讨1上海医学,2001,24,22722291 3HotamisligilGS,BudavariA,MurrayD,etal1Reducedtyrosinekinaseactivityoftheinsulinreceptorinobesitydiabetes1Centralroleoftumornecrosisfactor2alpha1JClinInvest,1994,94:15432154914Zahorska2MarkiewiczB,JanowskaJ,Olszanecka2GlinianowiczM,etal1SerumconcentrationsofTNF2alphaandsolubleTNF2alphareceptorsinobesity1IntJObesRelatMetabDisord,2000,24:1392213951 5HotamisligilGS,ShargillNS,SpiegelmanBM1Adiposeexpressionoftumornecrosisfactor2alpha;directroleinobesitylinkedinsulinresistance1Science,1993,259:872911 6FinckBN,JohnsonRW1Tumornecrosisfactor2alpharegulatessecretionoftheadipocyte2derivedcytokine,leptin1MicroscResTech,2000,50:20922151 7ZinmanB,HanleyAJ,HarrisSB,etal1Circulatingtumornecrosisfactor2alphaconcentrationsinanativeCanadianpopulationwithhighratesoftype2diabetesmellitus1JClinEndocri1Metab,1999,84:27222781 8MollerDE1PotentialroleofTNF2alphainthepathogenesisofinsulinresistanceandtype2diabetes1TrendsEndocrinolMetab,2000,11:21222171 (收稿日期:2005202203) (本文编辑:侯鉴君) 中华内科杂志第八届编委会名单 (按姓氏笔划排列) 顾 问 田庚善 史轶蘩 陈灏珠 武伯光 贾博琦 钱贻简 潘其英 董 怡名誉总编辑 罗慰慈总 编 辑 王海燕副总编辑 吴 宁 陆道培 林三仁 游苏宁 潘长玉编 委 于中麟 王 王海燕 王爱霞 王维治 刘文忠 刘国树 刘新光 朱文玲 许国铭 许贤豪 吴 宁 安真光 乔振华 李金生 李国华 李 晖 张洪玉 杨国栋 杨英珍邱明才 邹 萍 陆星华 陆道培 陈文彬 陈生弟 陈志哲 陈香美 林三仁 林善锬林曙光 欧阳钦 武淑兰 罗 敏 郑法雷 侯凡凡 姚集鲁 姜素椿 施桂英 胡大一胡品津 胡家露 胡锦生 赵水平 赵永强 赵鸣武 钟南山 项坤三 夏玉亭 徐肇敏翁心华 钱学贤 钱家鸣 钱家麒 钱桂生 高 妍 高 炜 高润霖 崔德健 盛瑞媛谌贻璞 斯崇文 曾庆馀 温丙昭 游苏宁 葛利军 楼方定 蔡柏蔷 滕卫平 潘长玉 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. 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