维普资讯 http://www.cqvip.com 齐鲁药事・Ｑｉｌｕ Ｐｈａｒｍａｃ０ ｅｕｔｉｃａｌ Ａｆｆａｉｒｓ ０ ２００８ Ｖｏ１．２７，Ｎｏ．２ Ｒ Ｒ Ｒ ・ １１３・ 表２ 正交实验结果表 。。。仡 盯＂凹４ ８ ５ ２ ７ ６ ８ ９ ３ ＆ 仉 差分析，见方差分析表３，咄 弧 Ｃ因素有非常显著性意义。综合各 实验号 Ａ Ｂ ｃ （ ） 水分 颗粒成品率 （ ） （ ） 项指标，保龄洋参含片一步制粒最佳工艺条件为Ａ Ｂ３Ｃ。，即 ３．２ ９５．４ 。。２。 ４０．８ 。 ∞∞孙６ ８ ｓ ２ ７ ６ ４ ３ ７ ４．９ 讯 物料干燥温度３５～４５℃、输液泵转速：ｌ２ｒ・ｍｉｎ一、黏合剂 ６０．８ ９２．４ ｍ 咄 为４Ｏ 乙醇。 ｌ１５．８ ３．２ ９８．５ ７０．５ 。 ２掘 ３．５ 蚍乳２ Ｏ Ｚ ３ ９ ２ ３ ８ Ｓ 扎 ８９．５ ｍ 表３ 方差分析表 ８４．５ ２．８ ９６．４ ５８．５ ４．３ ９５．４ ８６，２ ３，９ ９２．４ ４５．６ ４．Ｓ １０１．１ ６０．４ ４．３ ９７．３ 查Ｆ表Ｆｏ．０５（２，２）一１９ Ｆｏ．０１（２，２）＝９９ ５制粒工艺验证 按照保龄洋参含片制粒最佳工艺条件进行生产１５批， 结果平均生产效率为９９．６ｋｇ・ｈ一，平均水分３．６ ，颗粒成 品率平均为９７．５ 。 ６讨论 保龄洋参含片由糖粉、人参皂苷、多糖等组成，为避免生 产过程中有效成分的损失，物料干燥温度应控制在５Ｏ℃以 下、输液泵转速、黏合剂类型对颗粒成品率有较大影响。合 由极差的大小可以看出，生产效率的影响因素分别为Ｃ 适的粒度可保证片重差异。合适的输液泵转速可使生产过 ＞Ｂ＞Ａ；水分的影响因素分别为ｃ＞Ａ、Ｂ，水分不宜过高或 程缩短，降低有效成分的损失。黏合剂类型对生产效率影响 过低，以控制在４．Ｏ 左右为宜；粒度合格率的影响因素分 较大，并决定颗粒质量。通过正交试验确定的工艺条件用于 别为Ｂ＞Ａ＞Ｃ。 生产，制成的颗粒均匀，松实适宜，外形圆整，流动性好，颗粒 ４结果分析 色泽一致，加适量辅料后压得的片芯硬度好，脆碎度小，这结 以生产效率中影响最小的因素Ａ作为误差来源进行方 果充分表明本组合确实可行。 盐酸小檗碱滴丸成型工艺的研究 陈三宝，周兰姜 （宜春学院生物工程研究所江西省天然药物活性成分研究重点实验室，江西宜春３３６０００； １．宜春学院化学与生物工程学院，江西宜春３３６０００） 摘要：目的研究影响盐酸小檗碱滴丸成型的各种因素，确立最佳成型工艺。方法 以滴丸的溶散时限、外观质量及丸 重差异等作为综合评定指标，优选出滴丸的处方和成型工艺。结果 盐酸小檗碱滴丸制备过程的最佳工艺条件为：以 ＰＥＧ１０００＋ＰＥＧ４０００（１：１）为基质，药物一基质以１：４配比，料温９５℃，二甲基硅油为冷却荆，冷却液温度为５℃，滴制口径 ３ｍｍ，滴速为５Ｏ滴・ｍｉｎ＿。，滴距６ｃｍ为最佳奈件。结论 该成型工艺成品率高，符合滴丸的质量要求，可用于盐酸小檗碱滴 丸制备。 关键词：盐酸小檗碱滴丸成型工艺 正交试验 中图分类号：ＴＱ４６０．６文献标识码：Ａ文章编号：１６７２—７７３８（２００８）０２—０１１３—０３ Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｄｒｏｐｐｉｎｇ Ｐｉｌｌｓ ＣＨＥＮ Ｓａｎ－ｂａｏ，ＺＨＯＵ Ｌａｎ—ｊｉａｎｇ （Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｙｉｃｈｕｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｊｉａｎｇｘｉ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ｉｎ Ｎａｔｕｒａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，Ｙｉｃｈｕｎ ３３６０００；１．Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ Ｙｉｃｈｕｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｙｉｃｈｕｎ ３３６０００） ＡＢＳＴＲＡＣＴ：ＯＢＪＥＣＴＩＶＥ Ｔｏ ｏｐｔｉｍｉｚｅ ｔｈｅ ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ｛ａｃｔｏｒｓ．ＭＥＴＨＯＤＳ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ，ａｐｐｅａｒａｎｃｅ ａｎｄ ｗｅｉｇｈｔ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｗａｓ ｕｓｅｄ ａｓ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｉｎｄｉｃａｔｏｒ ｔｏ ｓｅｌｅｃｔ ｇｏｏｄ ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ ａｎｄ 维普资讯 http://www.cqvip.com
・ １１４・ 齐鲁药事Ｑｉｌｎ Ｐｈａｌ ｍａｆｅｌｔｔｉｃａｌ Ａｆｆａｉ， ，２００８ Ｖｏ１．２７，Ｎｏ ２ ｄｒｏｐｐｉｎｇ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．ＲＥＳＵＬＴＳ Ｔｈｅ ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ ａｓ ｆｏｌｌｏｗｓ：ＰＥＧ１０００＋ＰＥＧ４０００（１：１）ｗａｓ ｏｐｔｉ— ｍａｌ ｂａｓｅｓ，ｏｐｔｉｍａｌ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｂａｓｅｓ ｉｓ １；４，ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｏｆ ｍｉｘｔｕｒｅ ｉｓ ９５￣Ｃ，ｄｒｏｐｐｉｎｇ ｓｐｅｅｄ ｉｓ ５０ ｄｒｏｐ・ｍｉｎ一，Ｓ℃ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌ— ｉｃｏｎｅ ｏｉｌ ｉｓ ｃｏｎｄｅｎｓａｔｅ，ｄｒｏｐｐｉｎｇ ｄｉｓｔａｎｃｅ ｉｓ ６ｃｍ．ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮ Ｔｈｅ ｈｉｇｈｅｓｔ ｆｉｎｉｓｈｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔ ｗｉｔｈ ｇｏｏｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｃａｎ ｂｅ ｇｏｔ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｉｓ ｐｒｏｃｅｓｓ． ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ：Ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；ｄｒｏｐｐｉｎｇ ｐｉｌｌｓ；ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｔｅｓｔ 盐酸小檗碱（Ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）是从黄连等植物 中提取的一种异喹啉类生物碱，临床主要用于清热解毒、治 的配比，药料滴制温度，冷却剂温度，滴距（滴头至冷却剂液 面的距离）。每个因素取３个水平。选用１．９（３ ）表安排实 疗肠道感染，近年发现还有治疗心律失常、高血压、高脂血 症、糖尿病和抗肿瘤等作用，对人类肝癌细胞、艾氏腹水瘤、 结肠癌细胞、食道癌细胞系、鼻咽癌细胞、膀胱癌细胞、恶性 畸胎瘤细胞等都具有一定的抑制和杀灭作用Ⅲ。目前盐酸 小檗碱主要被制备成片剂和胶囊，由于其微溶于水，溶出速 度慢，吸收较差。与其他剂型相比，滴丸具有速效、高效、服 用剂量少，降低不良反应等优点。本实验采用正交试验法对 盐酸小檗碱滴丸的最佳成型工艺进行了优选，为生产该滴丸 提供参考。 １材料与仪器 ＤＷＪ一２００ＯＳ—Ｄ型滴丸试验机（烟台康达尔药业有限 公司）；数显恒温水浴锅；电热恒温鼓风干燥箱；电子天平； ＺＢ—ｌＯ智能崩解仪（天津大学精密仪器厂）；二甲基硅油（药 用）；盐酸小檗碱（杭州中香化学有限公司）；ＰＥＧ１０００、 ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００（天津津字精细化工有限公司）。 ２方法与结果［２］ ２．１盐酸小檗碱滴丸的制备 将盐酸小檗碱粉末过２００目 筛，加人熔融的基质中，搅拌均匀，保持料温，倾人滴丸机中， 调节滴人速度、滴制口径、滴距，滴人冷却剂中冷却。取出已 冷凝的小丸，除去滴丸表面的冷却剂，风干，即得。 ２．２基质的选择盐酸小檗碱溶于热水、微溶于冷水，在选 择基质时首先考虑水溶性基质。常用的此类基质为聚乙二 醇类，初选ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ４０００和ＰＥＧ６０００进行滴丸成型 处方的试验。分别为ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ４０００＋ＰＥＧ１０００（１：１） 、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００＋ＰＥＧＩＯ００（１：１）和ＰＥＧ６０００。结 果：用混合基质ＰＥＧ１０００＋ＰＥＧ ４０００（１：１）时，药液与基质 混合均匀、黏度合适、滴丸圆整度好、无拖尾现象，故选用 ＰＥＧ１０００＋ＰＥＧ ４０００（１：１）为基质。 ２．３基质和药物配比的选择 选择基质ＰＥＧ１０００＋ＰＥＧ ４０００（１：１），药物和基质的配比分别为ｌ：ｌ、ｌ：２、ｌ：３、ｌ ：４、ｌ：５、ｌ：６进行试验。结果当基质所占比例越大时，滴 制越容易，圆整度越好，当药物与基质比小于ｌ：２时滴丸不 能成型，初选药物基质比为ｌ：２～ｌ：４。 ２．４滴制口径及滴速的选择 选择滴制口径分别为２ｍｍ、 ３ｍｍ、４ｍｍ，滴速在３Ｏ～６Ｏ滴・ｍｉｎ 的范围内进行试验。 结果，当１：２径取３ｍｍ，滴速４ｓ滴・ｍｉｎ 时，滴丸的圆整度 好，丸重差异最小。因此选择滴制口径３ｍｍ，滴速ｓ０滴・ ｍｉｎ 进行试验。 ２．５滴丸成型工艺的正交设计方案及结果 在单因素筛选 的基础上，选出决定滴丸质量的４个重要因素：药物与基质 验，以硬度、溶散时限、圆整度和丸重差异作为考察指标，测 定方法按中国药典２００５版（附录Ｉ Ｈ、Ｘ Ａ）规定检查。综合 评分为总分１００分来评定，分数越高越好。正交试验因素水 平见表ｌ，试验结果见表２，方差分析见表３。 表１ 正交试验因素水平表 因 素 水平函 面丽丽 Ａ Ｂ Ｃ Ｄ １ ２ ３ ４ ５ ６ ７ ８ ９ ｂ Ｒ １ ２ ２ ２ ３ ３ ３ ８ ３ ９ 毗 。 。 。 ２ ２粥黜曲 ２ １ ２ ３ ２ ３ １ ３ １ ２ ４ ４ ４ ２ ｌ ２ ２ ２ １ ２ ３ ３ １ ２ ２ ３ １ ４ ４ ５ ８ ２ ８ ０ ７ ７ ７ ８ ８ ８ ９ ９ ９ ５ ５ ２ ４ ５ ７ ４ ７ ５ ８ ７ ７ ７ ６ ５ ｌ ２ １ ５ ３ ６ ８ ４ ２ ５ ６ ６ ７ ７ ８ ８ ８ ９ ９ Ｏ ５ ５ ５ ５ ６ ５ ５ ４ ７ ６ ｌ ６ ６ ５ ５ ７ ５ Ｏ ２ ２ Ｏ ８ １ ５ 由表３的方差分析可见，因素Ａ及Ｂ对试验结果有着 显著影响，即盐酸小檗碱与基质的比例为影响滴丸成型的主 要因素，药料温度次之。最佳的工艺组合条件为： Ａ３Ｂ３Ｃ３Ｄ３。 ２．６验证试验 按最佳工艺Ａ Ｂ３Ｃ Ｉ）３，即基质为ＰＥＧ１０００ ＋ＰＥＧ ４０００（１：１），药物与基质的配比为ｌ：４，滴制温度 为９ｓ℃，冷却剂温度选择５℃，滴距选择６ｃｍ重复制备３批 滴丸样品。结果丸重差异在４．５％～５．４％的范围内。溶散 时限在５．０～６．５ｍｉｎ范围内，外观质量较好。说明所选的滴 丸制备工艺的结果及重现性良好。 ３讨论 滴丸与片剂相比，除制备工艺简单、生产周期较短外，其 突出的优点是能够提高药物的生物利用度，盐酸小檗碱属难 溶性药物，而滴丸的制备方法是固体分散制备中的熔融法， 维普资讯 http://www.cqvip.com
齐鲁药事・ＱｆｆｌＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｆｆａｉｒｓ ２００８ ｆ． ！ 兰 ・１１５・ 故药物在基质中以微细状态存在，因而有利于药物的溶出和 吸收。 异等为正交试验指标评判工艺优劣．结果可靠合理 参考文献 滴丸的处方设计受到基质的影响。选用不同分子量的 ＰＥＧ是由于其黏度不同使得滴制的难易程度不同。熔融法 ［１］陈俊威，谭丽蓉，李伟恩，等．正交试验法优选盐酸小檗碱脂质体 制备工艺．实用医技杂志，２００７，ｌ４（１４）：１８６８． ［２３李菁，马全龙，程明．丹参滴丸的制剂工艺研究．齐鲁药事， 制备固体分散物时，盐酸小檗碱应过２００目筛才能使其达到 高度分散。本次实验用滴丸的溶散时限、外观质量及丸重差 ２００７．２６（８）：４９８． ・合理用药・ 复方甘草酸单铵注射液治疗急性药物性肝损伤４６例临床观察 薛菊霞，陈瑞红 （河南省三门峡市中心医院，河南三门峡４７２０００） 摘要：目的探讨复方甘草酸单铵注射剂治疗急性药物性肝损伤的疗效。方法 将４６例急性药物性肝损伤患者随机分 为治疗组和对照组。治疗组给予复方甘草酸单铵注射液６０ｍＬ加入５ 葡萄糖溶液中静滴，每日１次。同时口服复方乙肝灵 片、维生素Ｅ胶丸、维生素Ｃ片。对照组予门冬氨酸钾镁注射液４０ｍＬ加入５ 葡萄糖溶液中静滴，每日１次。并口服上述药 物。两组治疗时间为１个月，１月后治疗无效者换用其他治疗。治疗前均停用怀疑引起急性药物性肝损伤的药物。观察症 状、体征及肝功能改善情况。结果 两组症状体征均有改善，差别无统计学意义。治疗组显效率７３．９ ，总有效率９１．３ ；对 照组显效率４７．８ ，总有效率７８、３ ；二者差异有统计学意义（Ｐ ｄ０．０５）。结论 本研究结果表明，复方甘草酸单铵用于治 疗急性药物性肝损伤有较好的疗效，且可缩短急性药物性肝损伤病程。 关键词：复方甘草酸单铵 急性药物性肝损伤 中图分类号：Ｒ９６９．４文献标识码：Ａ文章编号：１６７２—７７３８（２００８）０２—０１１５—０２ 随着临床用药种类和数量的不断增加，药物性肝损伤的 ＴＢ（总胆红素）同时升高，且其中一项指标高于正常值上限２ 发病也越来越多。复方甘草酸单铵中的甘草酸单铵系中药 倍以上。急性药物性肝损伤指以上肝功指标异常持续不超 甘草提取物，具有保护肝细胞的作用，近年来广泛应用于临 过３个月，超过３个月者称慢性药物性肝损伤［】］ 床，但其应用于急性药物性肝损伤的报道尚不多，本文应用 急性药物性肝损伤诊断：按１９９３年Ｄａｎａｎ等在总结国 复方甘草酸单铵对此类患者进行了临床治疗观察，疗效显 际共识会议意见基础上提出的急性药物性肝损伤因果关系 著，现报告如下。 评价标准，从服药至发病时间、病程、危险因子、伴随用药、除 １对象与方法 外其他原因、既往报告、再用药反应等７个方面进行评分，分 １．１病例选择４６例急性药物性肝损伤患者均为我院同期 值在３分或３分以上者诊断为药物性肝损伤。 住院患者，诊断符合１９９３年Ｄａｎａｎ等在总结国际共识会议 １．３治疗方法治疗组：复方甘草酸单铵注射液６０ｍＬ加人 意见基础上提出的急性药物性肝损伤因果关系评价标准。 ５ 葡萄糖溶液中静滴，每日１次。肝功能指标恢复正常或 排除重症肝炎患者，排除严重低血钾症，高血钠症，高血压， 接近正常时改为口服复方益肝灵片、维生素Ｅ胶丸、维生素 心力衰竭，肾功能衰竭患者。全部病例随机分为复方甘草酸 Ｃ片等，每日３次。 单铵治疗组和对照组各２３例，治疗组中男性１３例，女性１Ｏ 对照组：门冬氨酸钾镁注射液４０ｍＬ加人５ 葡萄糖溶 例；年龄最大６５岁，最小２６岁，平均４５．５岁。对照组中男 液中静滴，每日１次 肝功能指标恢复正常或接近正常时改 性１１例，女性１２例；年龄最大６８岁，最小２８岁，平均４８ 为口服复方益肝灵片、维生素Ｅ胶丸、维生素Ｃ片等，每日３ 岁 引起药物性肝损伤的药物分别为化疗药（１２例）、抗结 次。两组治疗时间为１个月，１个月后治疗无效者换用其他 核药（６例）、中草药（５例）、激素（１０例）、抗风湿药（８例）、非 治疗。治疗前均停用怀疑引起急性药物性肝损伤的药物。 甾体抗炎药（５例） 两组患者在年龄、性别、肝损伤程度上 １．４观察内容症状和体征：恶心、呕吐、纳差、腹痛、腹胀、 无明显统计学差异，具有可比性。 黄疸、瘙痒、皮疹、肝大等。 １．２诊断标准药物性肝损伤定义：采用１９９０年国际标准： 肝功能变化：包括血清丙氨酸氨基转移酶（ＡＬＴ）、天门 血清ＡＬＴ（谷丙转氨酶）或ＣＢ（结合胆红素）升高至正常值 冬氨酸氨基转移酶（ＡＳＴ）、血清碱性磷酸酶（ＡＬＰ）、血清总 上限２倍以上，或ＡＳＴ（谷草转氨酶）、ＡＰ（碱性磷酸酶）和 胆红素（ＴＢ），至少每周复查１次。